匹兹堡大学制作了“人造肝脏”,可帮你试药试毒

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  文 / 周亦川 编 / 干玎竹

健康】在实验室制作一颗人造的肝脏,听上去科幻的想法却已成为现实。《细胞代谢》杂志8月6日发布的一份研究中,研究人员利用基因工程制作了一颗微型人类肝脏,可模拟人类肝脏疾病的发展,测试药物治疗方法的有效性和毒性。

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  美国匹兹堡大学医学院病理学副教授、麦高恩再生医学研究所和匹兹堡肝脏研究中心Alejandro Soto-Gutierrez博士介绍,随着美国肥胖率的上升,非酒精性脂肪肝正迅速成为慢性肝病的主要原因,这种疾病可导致肝硬化甚至肝衰竭。

  在本项研究中,实验人员将干细胞转化为功能性的三维肝脏组织,值得注意的是,这可以做成一颗有疾病的微型肝脏。这不仅让我们可以理解疾病的起因和进展,也有利于测试治疗方法是否有效。

  Gutierrez说,一种药物是否有效,首先要在老鼠实验中取得良好的结果,但这些结果真正进入了人体临床试验时的失败也很常见。比如在老鼠实验中,白藜芦醇可作用于非酒精性脂肪肝相关的SIRT1蛋白,这种蛋白在正常肝脏中负责调节脂肪代谢,控制肝脏炎症,在其作用下成功地减少了老鼠体内的脂肪积累。但是,老鼠毕竟不是人类,白藜芦醇在人类实验中就失败了。人类生来有特定的突变和生物多态性,这让我们易患特定的疾病,这种多态性可能在老鼠身上不存在。因此,制作一个定制的人工肝脏,很有医疗应用的前景。

  在本项试验中,研究人员对人类皮肤细胞进行基因工程改造,表达一种化学激活的开关,这种开关可以抑制SIRT1基因,可想而知这种肝脏易出现脂肪肝。然后,他们将细胞重新改造为干细胞状态,并将其转化为肝脏细胞。基因工程化的人类肝脏细胞被植入剥离自身细胞的大鼠肝脏,在那里长成了功能性的三维微型肝脏。这个过程大约需要28天,完成后,我们就拥有一个直径在5到7厘米之间的微型肝脏,具有血管和正常器官的其他结构特征。

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  Gutierrez说,这颗微型肝脏可以模拟非酒精性脂肪肝和更严重的非酒精性脂肪肝炎的各种方面,让我们研究疾病过程以及干预方法。比如我们可以看到随着器官开始积累脂肪,脂肪含量增加导致器官变黄。脂肪性肝病患者中观察到的约80%的脂肪加工缺陷,均存在于我们的人造的微型脂肪肝中,意味着我们成功制作了一颗与真实病人相似的脂肪肝。接下来,我们可以用它来测试新的治疗方法,发现新的疾病标记。

  在接下来的白藜芦醇实验中,就像临床试验结果一样,药物对这种微型肝脏同样无效。Gutierrez分析,白藜芦醇可以提高SIRT1蛋白活性,但不是基因活性,如果这颗微型肝脏就像真正的非酒精性脂肪肝患者一样,基因表达受到抑制,没有相应的蛋白质起效,那么药物就不起作用,这是药物实验失败的原因。——这种失败只能从有功能的人体组织研究中得到证实。

  Gutierrez说,经基因工程、实验室培育的微型肝脏可以为疾病发展所有阶段提供现成可靠的药物实验平台,用于测试药物的有效性和毒性。目前,这些微型肝脏还不能上临床应用,比如肝移植。我们相信将来可以真正定制一颗人类肝脏,可以有我们想要的功能,甚至是增强型的功能。

  参考资料:

  1. medicalxpress

  Team first to grow genetically engineered mini livers to study disease and therapeutics

  

  2. Cell Metabolism

  Generation of Human Fatty Livers Using Custom-Engineered Induced Pluripotent Stem Cells with Modifiable SIRT1 Metabolism

  3. Chron

  How to grow human mini-livers in the lab to help solve liver disease

  

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